Métodos de esterilização e impacto em componentes de dispositivos médicos

A EETimes trouxe este interessantíssimo artigo sobre os vários métodos de esterilização e como eles afetam os componentes eletrônicos presentes em equipamentos médicos. Para o benefício da comunidade brasileira, estou traduzindo este artigo e disponibilizando aqui.

Métodos de esterilização e impacto em componentes eletrônicos em equipamentos médicos
Bernhard Linke, principal membro da equipe técnica, Maxim Integrated Products

(Nota do Editor: nós temos o prazer de apresentar este artigo sobre um tópico de grande importância e relevância ao design médico, mas um tópico sobre o qual é difícil de obter informação concisa e clara focando a eletrônica. O artigo também inclui extensiva referência.)

Graças aos avanços nas tecnologias de semicondutores e encapsulamentos, circuitos integrados (CIs) são agora encontrados em uma ampla gama de equipamentos, incluindo equipamentos médicos. Um desafio para aplicações médicas é a necessidade de manter os equipamentos esterilizados, por exemplo, livres de contaminações prejudiciais como fungos, bactérias, vírus.
Apesar de haver considerável literatura sobre métodos de esterilização e equipamentos, há bem pouca coisa escrita sobre o impacto da esterilização em componentes eletrônicos. Este artigo compara métodos populares de esterilização e discute se são aplicáveis em objetos contendo componentes eletrônicos.

Métodos físicos
Há vários métodos físicos de esterilização, o mais eficiente combina calor com humidade e pressão em um dispositivo chamado autoclave.

Esterilização por vapor de Autoclave
Sabe-se que a esterilização de instrumentos médicos por calor foi usada na Roma antiga. A presença de umidade aumenta significantemente a velocidade de penetração (esterilização por vapor). A autoclave, inventada em 1879, combina calor e umidade com pressão elevada.
Como funciona:¹ A autoclave é um recipiente similar a uma panela de pressão. Ela é preenchida com os objetos a serem esterilizados e então fechada. Depois, vapor em alta temperatura é forçado para dentro sob alta pressão, deslocando assim o ar. Umidade aquecida destrói microrganismos através da coagulação irreversível e desnaturação de enzimas e proteínas estruturais, formas de esporos.
O tempo e temperatura para executar isto depende da pressão e tipo de microrganismos que devem ser mortos. Depois de passar o tempo necessário, o vapor é liberado e os objetos esterilizados são removidos. O ciclo completo pode levar de 15 a 60 minutos (processamento em lote).
Consequências: A Esterilização de autoclave é apropriada para objetos que podem tolerar humidade, alta pressão (1 a 3.5 atmosferas acima do ambiente), e alta temperatura (+121°C a +148°C). Exemplos típicos são instrumentos cirúrgicos. Dispositivos semicondutores podem geralmente suportar até +125°C. Contudo, expor baterias embarcadas a altas temperaturas podem reduzir significantemente sua vida útil.
Dispositivos de memória que usam tecnologia floating-gate (portas flutuantes), como EEPROMs, podem ser sensíveis a altas temperaturas. Perda de integridade de dados não deve, contudo, ser esperada se a retenção de dados é especificada como 10 anos a +125°C. Do contrário, alguém deve ocasionalmente refrescar (reescrever) os dados de memória para restaurar a carga completa nos floating gates. Isto funciona para EEPROMs ordenados a laser. Já que o tipo de ordenação não é geralmente especificado nos datasheets de produtos, poderá ser necessário contactar os vendedores para mais detalhes.

Métodos químicos
Há um grande número de métodos químicos para a esterilização no campo médico. Esta seção discute alguns dos mais populares métodos. Métodos químicos podem ser combinados com métodos físicos.
Esterilização por Óxido de Etileno (EtO)
Óxido de etileno (EtO) foi reportado primeiramente em 1859, e ganhou importância industrial no começo dos anos 1900. Esterilização EtO para a preservação de especiarias foi patenteado em 1938. O uso do EtO se desenvolveu quando poucas alternativas existiam para a esterilização de dispositivos médicos sensíveis ao calor e umidade.
Como funciona:² O esterilizador EtO é um recipiente que é primeiramente preenchido com os objetos a serem esterilizados. O ciclo básico de esterilização EtO consiste de cinco estágios (ou seja, evacuação com umidificação, introdução de gás, exposição, evacuação e limpeza de ar) e leva aproximadamente 2 horas e meia, excluindo tempo de arejamento (remoção de EtO). Arejamento mecânico leva de 8 a 12 horas a +50 até +60°C; arejamento passivo também é possível, mas pode levar sete dias. Depois que o arejamento é completo, os objetos esterilizados são removidos (processamento em lote). O EtO reage quimicamente a aminoácidos, proteínas e DNA para prevenir reprodução microbiológica².
Consequências: A esterilização EtO é adequada a objetos que não podem suportar a alta temperatura e umidade necessária para a esterilização a vapor (autoclave). Por causa de suas condições de baixa temperatura de +30° a +60°C, o processo de esterilização EtO é bastante adequada a equipamentos médicos com componentes eletrônicos. Contudo, baterias podem não aceitar o vácuo. Há, além disto, uma desvantagem para o método: EtO é um gás altamente inflamável baseado em petróleo e um carcinogênico.

Esterilização com gás Dióxido de Cloro (CD)
O dióxido de cloro (CD) foi descoberto em 1811 ou 1814 (ambos anos são listados), e ganhou uso comercial amplo como agente clareador na indústria de papel. Em 1988, o EPA registrou o dióxido de cloro como um esterilizante. Isto abriu as portas para aplicações no campo médico.
Como funciona:^{3, 4} O esterilizador CD é um recipiente que é primeiramente preenchido com os objetos a serem esterilizados. O ciclo básico de esterilização CD consiste de cinco estágios (ou seja, precondicionamento com umidificação, condicionamento, geração e entrega de gás dióxido de cloro, exposição e arejamento) e leva aproximadamente 2 horas e meia, incluindo o tempo de arejamento (remoção de CD). Depois que o arejamento é completo, os objetos esterilizados são removidos (processamento em lote).
Dióxido de cloro (ClO2) age como um agente oxidante e reage com vários constituintes celulares, incluindo a membrana celular de micróbios. "Roubando" elétrons deles (oxidação), o CD quebra suas ligações moleculares, resultando na morte do organismo pela destruição da célula. Já que o CD altera as proteínas envolvidas na estrutura dos microrganismos, a função enzimática é quebrada, causando a morte rápida de bactérias.
A potência do CD é atribuída ao simultâneo ataque oxidante em várias proteínas, assim prevenindo as células de mutarem para uma forma resistente. Adicionalmente, por causa da baixa reação ao dióxido de cloro, sua ação antimicrobiana é mantida mais tempo na presença de matéria orgânica.
Consequências: A esterilização CD é adequada para objetos que não podem suportar a alta temperatura e umidade necessária para a esterilização a vapor (autoclave). Devido à baixa temperatura de +15° até +40°C, o processo de esterilização CD é bastante adequado para equipamento médico com componentes eletrônicos. O gás CD não é inflamável nas concentrações usadas para este método, e não é carcinogênico. Não requer altas concentrações para conseguir efeitos esporicidas.

Esterilização com peróxido de hidrogênio
O peróxido de hidrogênio foi isolado primeiro em 1818. Tem um longo histórico de uso na indústria farmacêutica e é uma alternativa popular ao óxido de etileno (EtO). Peróxido de hidrogênio pode ser usado de duas formas: a) esterilização com peróxido de hidrogênio vaporizado e b) esterilização com plasma de peróxido de hidrogênio.

Esterilização por peróxido de hidrogênio vaporizado (VHP®)
Como funciona:^{5, 6} O esterilizador VHP é primeiramente preenchido com os objetos a serem esterilizados. O ciclo básico de esterilização VHP consiste de três estágios (ou seja, condicionamento incluindo geração de vácuo, injeção de H2O2, e arejamento) e leva aproximadamente 1 hora e meia, incluindo o tempo de arejamento (remoção de H2O2). Depois que o arejamento é completo, os objetos esterilizados são removidos (processamento em lote).
O mecanismo exato de ação do HPV falta ser completamente entendido e provavelmente varia com os microrganismos. Não obstante, o H2O2 gera estresse oxidativo ao produzir espécies reativas ao oxigênio, como radicais hidroxila, que atacam múltiplos alvos moleculares, incluindo ácidos nucleicos, enzimas, proteínas de paredes celulares e lipídios.
Consequências: A esterilização VHP é adequada para objetos que não podem suportar a alta temperatura e umidade necessária para a esterilização a vapor (autoclave). Por causa de sua baixa temperatura de operação, de +25° a +50°C, o processo de esterilização VHP é bastante adequado para equipamentos médicos com componentes eletrônicos. Contudo, baterias podem não aceitar o vácuo. As capacidades de penetração do VHP podem ser menores que aquelas do EtO, e o método não foi liberado pelo FDA dos E.U.A para a esterilização de equipamentos médicos em uidades de saúde.

Esterilização por plasma de peróxido de hidrogênio
Como funciona:^{1, 7} Este método combina química com física. O esterilizador de plasma de peróxido de hidrogênio é primeiramente preenchido com objetos a serem esterilizados. O ciclo básico de esterilização por plasma de peróxido de hidrogênio consiste de quatro estágios (ou seja, geração de vácuo, injeção de H2O2, difusão, e descarga de plasma) e leva aproximadamente de 1 a 3 horas. Arejamento não é requerido.
Depois que o ciclo é completo, os objetos esterilizados são removidos (processamento em lote). O plasma de peróxido de hidrogênio mata microrganismos primeiramente pelo uso combinado de gás de peróxido de hidrogênio e a geração de radicais livres (radicais livres de hidroxila e hidroperoxila) durante a fase plasma do ciclo.
Consequências: A esterilização por plasma de peróxido de hidroxila é adequado para objetos que não podem suportar a alta temperatura e umidade necessária para a esterilização a vapor (autoclave). O vácuo necessário não é tão grande como na esterilização VHP. Apesar da temperatura baixa de processo de +40° a + 65°C ser tentadora, a energia RF de 13.56MHz na faixa de 200W a 400W durante a fase de descarga plasma é problemática para equipamentos eletrônicos. A esterilização por plasma de peróxido de hidrogênio não deve ser usada para objetos contendo semicondutores.

Métodos por radiação
Esterilização por raios gama⁷
A radiação gama foi descoberta em 1900 ao se estudar a radiação emitida do elemento rádio. Depois outras fontes foram descobertas, como o tecnécio-99m e o cobalto 60. O uso industrial da radiação gama começou nos anos 1950 com o cobalto 60 como fonte de radiação. O cobalto 60 não ocorre na natureza; é artificialmente produzido em um reator. A meia-vida do cobalto 60 é 5,2714 anos.
Como funciona:⁸ Os objetos a serem esterilizados são colocados em uma esteira que os leva para próximo de uma fonte forte de radiação gama como o cobalto 60. Depois de parar no campo de radiação para o objeto receber a dosagem requerida, a esteira move e expõe o próximo objeto. Ao invés da ação de parar e ir, a esteira pode se mover continuamente a uma velocidade que assegure a dosagem apropriada (processamento contínuo). A radiação ionizante causa excitações, ionizações e, onde a água está presente, formação de radicais livres.
Radicais livres são poderosos agentes oxidantes (OH, HO2) e redutores (H), capazes de danificar moléculas essenciais em células vivas. Assim, todos os três processos causam desintegração de constituintes essenciais da célula tais como enzimas e o DNA. Isto resulta na morte da célula. As formas de radiação gama mais biologicamente nocivas ocorrem na faixa da radiação gama, entre 3 MeV e 10 MeV. O cobalto 60 emite radiação gama entre os níveis de 1.17 MeV e 1.33 MeV, bem abaixo da faixa mais efetiva.
Consequências:⁹ Radiação gama penetra profundamente nos objetos irradiados. É mais rápido que métodos químicos e físicos; é feito sob temperatura ambiente elevada e à pressão atmosférica normal. O irradiador é um objeto grande com paredes de concreto de 2m de espessura para proteger o ambiente da radiação. Devido ao decaimento radioativo, o tempo de exposição deve ser ajustado regularmente para manter uma dosagem constante de radiação.
Além de afetar células vivas, a radiação gama também afeta polímeros e semicondutores. O efeito em eletrônicos depende da dose e da taxa de dosagem. Uma ionização total maior que 5000 rads em silício empregadas de segundos a minutos degrada semicondutores por longos períodos. O circuito deixa de ser confiável e não irá trabalhar segundo suas especificações. Portanto, a esterilização por raios gama não deve ser usada para objetos contendo semicondutores.

Esterilização por feixes de elétrons¹⁰
Por serem emitidos do catodo de um tubo de elétrons (também conhecido como tubo a vácuo), os feixes de elétrons foram originalmente chamados de raios catódicos. O tubo de raios catódicos (CRT), que gera e deflete um feixe de elétrons para escanear uma tela fluorescente, foi inventada em 1897. Se tornou um item doméstico com a introdução da televisão. Em CRTs usadas para a televisão, os elétrons do feixe são acelerados com uma tensão de anodo de 10kV (preto e branco) ou 25kV (colorida) e são retornados por um condutor metálico quando atingem a tela.
Um gerador de feixes de elétrons é parecido com um CRT. Contudo, a tensão de aceleração pode ser até 1000 vezes maior e a tela é substituída por uma janela feita de folha de titânio que permite elétrons deixarem o vácuo, mas mantém fora moléculas de gás da atmosfera. O uso de feixes de elétrons para a esterilização começou em 1956 quando a indústria de equipamentos médicos desenvolveu a primeira aplicação comercial.
Como funciona:^{8, 11} Os objetos a serem esterilizados são colocados em uma esteira, que os transporta lentamente pela janela onde os feixes de elétrons deixam o gerador. A velocidade da esteira é escolhida de forma a assegurar a dosagem apropriada (processo contínuo). Alcançar a penetração necessária para a esterilização requer níveis de energia da magnitude de 5 MeV a 10 MeV. A radiação por feixes de elétrons forma radicais livres que reagem com macromoléculas, assim danificando o DNA celular que leva à morte da célula. Este método destrói todo tipo de agentes patogênicos incluindo vírus, fungos, bactérias, parasitas e esporos.
Consequências: A radiação por feixes de elétrons não penetra profundamente como a radiação gama. É, contudo, mais rápida que a esterilização por radiação gama, não gera lixo nuclear e é feita a uma temperatura ambiente elevada em pressão atmosférica normal. A radiação por feixes de elétrons tem uma melhor compatibilidade com materiais do que a radiação gama. Quando direcionada a componentes eletrônicos, o feixe de elétrons causa o acúmulo de carga (ESD) que, por sua vez, causa danos. Então, a esterilização por feixes de elétrons não deve ser usada com objetos contendo semicondutores.

Conclusão
Há métodos físicos, químicos e por radiação para esterilizar objetos para aplicações médicas. Cada método de esterilização tem suas características especiais, que pode ou não pode ser compatível com dispositivos semicondutores. Quando escolher um método particular, deve-se considerar os efeitos colaterais potenciais, especialmente quando equipamentos eletrônicos são envolvidos.

Método de esterilização	Parâmetros problemáticos	Compatibilidade
Vapor de autoclave	Alta temperatura, umidade	Pode afetar células de memória com portas flutuantes (EEPROM), reduzir vida útil de baterias (se alguma)
Óxido de etileno	Inflamável, carcinogênico	O vácuo pode afetar baterias
Dióxido de cloro	Nenhum	Não há efeitos adversos em equipamentos eletrônicos
Peróxido de hidrogênio vaporizado	Vácuo	O vácuo pode afetar baterias.
Plasma de peróxido de hidrogênio	Vácuo, descarga plasma	O vácuo pode afetar baterias, a energia RF necessária para gerar o plasma pode não ser compatível com semicondutores
Raios gama	Radiação, lixo nuclear	A radiação pode danificar os semicondutores
Feixe de elétrons	Radiação	A radiação pode danificar os semicondutores

A tabela 1 resume os métodos discutidos neste artigo e sua compatibilidade com equipamentos eletrônicos. Dióxido de cloro não tem efeitos adversos em componentes eletrônicos e é, portanto, a melhor escolha para compatibilidade de componentes eletrônicos. Óxido de etileno e peróxido de hidrogênio vaporizado são também excelentes métodos de esterilização para equipamentos médicos eletrônicos que não incluem baterias. A embalagem de epóxi dos CIs não é exposta aos agentes de esterilização químicos e, portanto, não são afetados.
Se imunidade à radiação é requerida, refira-se à publicação JEP133C da JEDEC, Guide for the Production and Acquisition of Radiation-Hardness-Assured Multichip Modules and Hybrid Microcircuits. A blindagem pode proteger contra raios x e radiação de elétrons, mas não contra raios gama.

Referências
1) Guideline for Disinfection and Sterilization in Healthcare Facilities, 2008, http://www.cdc.gov/hicpac/pdf/guidelines/Disinfection_Nov_2008.pdf. Discussão de esterilização por calor na Roma antiga em: http://en.wikipedia.org/wiki/Sterilization_%28microbiology%29.
2) Todar's Online Textbook of Bacteriology, http://www.textbookofbacteriology.net/control_2.html.
3) What is Chlorine Dioxide? Where is it used? How does it work? http://www.clordisys.com/WhatIsCD.pdf.
4) Chlorine dioxide (CD) process description http://www.clordisys.com/site.php?index.php&20 .
5) Material Compatibility With Vaporized Hydrogen Peroxide (VHP®) Sterilization, http://www.clordisys.com/process.
6) “Use of Hydrogen Peroxide Vapor for Deactivation of Mycobacterium tuberculosis in a Biological Safety Cabinet and a Room,” http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1829131.
7) Cobalt, http://de.wikipedia.org/wiki/Cobalt.
8) IAEA, Trends in Radiation Sterilization of Health Care Products, http://www-pub.iaea.org/MTCD/publications/PDF/Pub1313_web.pdf .
9) Federation of American Scientists, Nuclear Weapon Radiation Effects, http://www.fas.org/nuke/intro/nuke/radiation.htm.
10) Advanced Electron Beams (AEB), Electron Beam Primer, http://www.aeb.com/electron_beam/electron_beam_primer.
11) The Physics and Microbiology of Electron Beam Sterilization, http://www.aeb.com/Default.aspx?app=LeadgenDownload&shortpath=docs%2fScience+of+EB+Sterilization.pdf.
12) Control Technology for Ethylene Oxide Sterilization in Hospitals, http://www.cdc.gov/niosh/pdfs/89-120.pdf

(VHP é uma marca registrada de STERIS Corporation.)


Sobre o autor
Bernhard Linke é um dos principais membros da equipe técnica que se juntou à Maxim Integrated Products em 2001 através da aquisição da Dallas Semiconductor pela Maxim, que Bernhard se juntou em 1993. Antes da Dallas Semiconductor, ele trabalhou para a Astek Elektronik Vertriebs GmbH, uma distribuidora em Kaltenkirchen, Alemanha, e em várias posições em Valvo Röhren und Halbleiterwerke der Philips GmbH em Hamburgo, Alemanha. Ele recebeu um grau Diplom-Ingenieur na Allgemeine Elektrotechnik da Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule em Aachen, Alemanha, em 1979.